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Jan 02, 2024

Fibrosis quística: manejo y seguimiento de las manifestaciones respiratorias

Por Michael Dooney y Nicola Shaw Shutterstock.com Después de leer este artículo,

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La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad hereditaria, crónica y multisistémica que afecta a unas 10 900 personas y a 1 de cada 2500 nacidos vivos en el Reino Unido. CF limita la vida; la mediana de supervivencia prevista de las personas que nacen con FQ es de 53,3 años[1]​. Es causada por mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la FQ (CFTR). El transporte de iones de cloruro a través de la proteína CFTR dentro y fuera de las células regula el movimiento del agua necesario para producir moco que fluya libremente, lo que proporciona una capa protectora en órganos y tejidos, como las vías respiratorias y el sistema digestivo (consulte la Figura 1) [2,3]​. La deshidratación y la mucosidad viscosa subsiguiente en la superficie de las vías respiratorias dan como resultado la acumulación de mucosidad, la obstrucción de las vías respiratorias, la infección y la inflamación, lo que puede conducir a la pérdida de la función pulmonar, la hospitalización, la reducción de la calidad de vida y la mortalidad[4–6]. Otras manifestaciones de la enfermedad incluyen insuficiencia pancreática, diabetes relacionada con la FQ, disfunción digestiva, insuficiencia hepática, infecciones sinopulmonares crónicas, enfermedad ósea, defectos de crecimiento, infertilidad masculina y subfertilidad femenina[7,8].

El Diario Farmacéutico

Los tratamientos para controlar los síntomas de la disfunción de CFTR son necesarios, pero los regímenes son complejos, consumen mucho tiempo y duran toda la vida[9,10]. Además, es posible que se requieran diariamente tratamientos no farmacológicos, como fisioterapia torácica, ejercicio, desobstrucción de las vías respiratorias y dietas hipercalóricas[11].

Este artículo proporciona una descripción general del manejo farmacológico de los síntomas respiratorios, destacando el apoyo que se debe brindar a las personas con FQ para que puedan obtener el máximo beneficio de su régimen de medicación.

Durante la última década, el desarrollo de terapias específicas para mutaciones conocidas como moduladores de CFTR (p. ej., ivacaftor, ivacaftor + lumacaftor, ivacaftor + tezacaftor y elexacaftor + ivacaftor + tezacaftor) representa un gran avance en el tratamiento de la FQ. Esta clase de fármacos corrige el defecto de referencia en la disfunción de CFTR, lo que mejora el transporte de sodio y cloruro a través del epitelio[12,13]. Se ha demostrado que los moduladores de CFTR mejoran la función pulmonar, el estado nutricional y la estabilización de la enfermedad en un número significativo de personas con FQ[14,15]​.

Los moduladores de CFTR son terapias farmacogenómicas y su uso correcto requiere el genotipado y la interpretación de las pruebas genómicas para garantizar la seguridad y la eficacia. Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento, se debe obtener un panel de ADN de las variantes de FQ causantes comunes si aún no está disponible. Esto es vital porque los moduladores de CFTR han sido autorizados y financiados para variantes específicas del gen CFTR[16,17]. Si es elegible para el tratamiento, las razones por las que se considera el tratamiento deben discutirse con las personas con FQ y sus familias. Las expectativas de tratamiento, junto con la mejor manera de tomar el medicamento, los efectos secundarios que se pueden experimentar y cualquier control necesario, también deben discutirse y respaldarse con información escrita. También se deben alentar las oportunidades para que las personas con FQ y sus familias discutan cualquier duda o hagan preguntas​[17]​.

Se debe realizar un historial médico detallado, incluidas las terapias complementarias y alternativas, antes de iniciar la terapia y verificar las interacciones farmacológicas. Los moduladores de CFTR se metabolizan a través del sistema CYP3A y cualquier inhibidor o inductor de este sistema puede aumentar o reducir los niveles plasmáticos del fármaco, respectivamente, y puede requerir ajustes de dosis[18]. También se requieren ajustes de dosis para pacientes con enfermedad hepática grave[18]​.

Dado que se ha demostrado que los moduladores de CFTR reducen la viscosidad del moco, aumentan la frecuencia de latidos ciliares y el transporte mucociliar, algunos pacientes experimentan un aumento en la producción de esputo, a veces denominado "purga de esputo" cuando se inicia el tratamiento[19]. Los efectos secundarios transitorios, como dolor de cabeza, síntomas gastrointestinales y erupciones cutáneas, generalmente se resuelven cuando se reducen las dosis o se interrumpe el tratamiento[17]. Se han informado efectos secundarios inesperados, como insomnio, ansiedad y deterioro de la salud mental, con la vigilancia posterior a la comercialización [20,21]​. Se requiere un manejo cuidadoso de cada paciente individual si el paciente debe permanecer en tratamiento [21]​.

Debido a la naturaleza compleja de iniciar el tratamiento con modulador de CFTR, el control de la eficacia y los efectos adversos no deseados, la prescripción continua y el suministro del modulador de CFTR (a través de la atención domiciliaria) solo deben ser realizados por equipos de especialistas en FQ[16]​.

Puede encontrar más información sobre el impacto clínico de los moduladores de CFTR en 'Impacto clínico del despliegue de la terapia con moduladores de CFTR'​[22]​.

Debido a la mucosidad viscosa característica que se encuentra en los pulmones de las personas con FQ, la infección respiratoria es más común[23]. El transporte de moco deteriorado y la adhesión de moco a las superficies de las vías respiratorias y estos sitios en la superficie de las vías respiratorias se convierten en el sitio principal de infección, en lugar de la superficie de las vías respiratorias en sí (23). La infección induce una respuesta inflamatoria excesiva e ineficaz que contribuye al exceso de cohesión del moco y se inicia un ciclo crónico de infección e inflamación, lo que da como resultado daños en la integridad estructural de las vías respiratorias y conduce al desarrollo de bronquiectasias[24]. La infección de las vías respiratorias comienza en las primeras semanas de vida en las personas con FQ[24]​.

Algunos de los patógenos comunes en la FQ son Staphylococcus aureus, tanto sensible a la meticilina (MSSA) como resistente a la meticilina (MRSA), Pseudomonas aeruginosa (PA), complejo Burkholderia cepacia (BCC) y micobacterias no tuberculosas (NTM)​[1]​. El complejo Mycobacterium abscessus, una subespecie de NTM, se asocia con la disminución más rápida de la función pulmonar. De las bacterias Gram-negativas, BCC se asocia con peores resultados en comparación con PA, pero existe cierta variación entre especies [25] La infección crónica con MRSA también se asocia con una disminución más rápida de la función pulmonar, pero el impacto de MSSA aún se debate, ya que existe un desafío para distinguir entre una infección verdadera y una colonización, ya que las tasas de portador son altas en la población sana.[26,27] . Los antibióticos se utilizan para prevenir, erradicar o controlar la infección respiratoria en la FQ. El uso oportuno de antibióticos efectivos en estas situaciones ha sido una de las principales razones de la disminución de la morbilidad respiratoria y el aumento de la longevidad observados en las últimas décadas[24].

En el momento del diagnóstico, los bebés con FQ pueden comenzar con un antibiótico de espectro reducido, como la flucloxacilina, hasta los tres años de edad para prevenir la infección por MSSA, que puede extenderse hasta los seis años, si se considera apropiado. [24]​. Ha habido informes de que el tratamiento a largo plazo con flucloxacilina podría aumentar la incidencia de infección por PA, que es un patógeno significativamente más problemático en la FQ; sin embargo, actualmente no hay evidencia que respalde esto​[28]​.

'CF START: un ensayo de registro aleatorio de fibrosis quística' es un ensayo clínico en curso que investiga la seguridad y la eficacia del tratamiento con antibióticos a largo plazo en bebés, incluida la predisposición a la infección por AP [29]​. No hay recomendaciones para la flucloxacilina profiláctica en adultos porque no hay datos de ensayos disponibles; sin embargo, se usa en adultos con FQ que desarrollan MSSA con frecuencia y en los que se piensa que estos crecimientos están afectando la función pulmonar o causando exacerbaciones pulmonares[30]. Esto fue destacado por el 'informe de datos anual del registro de FQ del Reino Unido de 2021', publicado en septiembre de 2022, que mostró que al 11 % de los adultos se les prescribe flucloxacilina profiláctica a largo plazo[1]​.

Los macrólidos a largo plazo se usan comúnmente en la FQ: la azitromicina se prescribe para el 56 % de las personas con FQ de 16 años o más​[1]​. Curiosamente, los macrólidos se utilizan por sus propiedades antiinflamatorias, más que por su acción antimicrobiana; sin embargo, se desconoce el mecanismo exacto de esta acción antiinflamatoria. Se ha demostrado que la azitromicina a largo plazo mejora la función pulmonar y reduce la frecuencia de las exacerbaciones pulmonares[31]. No hay consenso sobre el mejor régimen de dosificación, ya que algunos centros prefieren una dosis diaria baja, mientras que otros prefieren una dosis más alta tres veces por semana. La azitromicina generalmente se administra a personas con FQ infectadas con PA y la mayor parte de su evidencia de beneficio está en este grupo; sin embargo, también se ha demostrado que es eficaz independientemente del estado de infección por AP[24]​. Las recomendaciones actuales son que se debe considerar la azitromicina para las personas con FQ cuya función pulmonar se está deteriorando y/o experimentan exacerbaciones pulmonares repetidas[32].

Estos tienen un doble papel en la FQ. En primer lugar, se utilizan durante los intentos de erradicar un patógeno tras un nuevo aislamiento en un cultivo de esputo. En segundo lugar, se utilizan como terapia de supresión crónica cuando se ha establecido una infección crónica. Los antibióticos nebulizados e inhalados se utilizan principalmente en el tratamiento de la AP, ya que es el patógeno de FQ más común, pero también se utilizan en el tratamiento de otros patógenos, como el BCC y la NTM.

Actualmente hay cuatro antibióticos disponibles como un antibiótico inhalado o nebulizado autorizado para la infección por PA en la FQ en el Reino Unido: colistimetato (nebulizado e inhalado) [33–35]; tobramicina (nebulizada e inhalada)​[36–39]​; aztreonam (nebulizado)​[40]​; y levofloxacina (nebulizada​)[41]​.

Se ha demostrado que la administración temprana de antibióticos nebulizados después de un aislamiento de AP recientemente identificado en un cultivo de esputo o similar reduce significativamente el riesgo de infección crónica por AP[42]. La infección crónica se asocia con un peor pronóstico y una disminución más rápida de la función pulmonar[29]. Tras un nuevo aislamiento de AP, el equipo clínico prescribirá terapia de erradicación. Los protocolos de erradicación varían de un centro a otro debido a los datos limitados sobre la eficacia del régimen[42]​. Las directrices de mejores prácticas de la Sociedad Europea de FQ actualmente recomiendan hasta tres meses de colistimetato nebulizado en combinación con ciprofloxacino oral, o un mes de tobramicina nebulizada para esta indicación[43]. Si falla el primer intento de erradicación, marcado por un mayor crecimiento de PA durante la vigilancia del esputo posterior al tratamiento, se deben realizar más esfuerzos debido a la importancia de prevenir la infección crónica. Esto suele implicar el uso del antibiótico nebulizado no utilizado en el primer intento, en combinación con ciprofloxacino oral. También se puede usar un ciclo de dos semanas de antibióticos intravenosos antes de la administración posterior de antibióticos nebulizados y ciprofloxacina oral[24]​.

Si todos los intentos de erradicación de la AP fallan, el paciente se clasifica como infectado crónicamente por este patógeno. El objetivo del tratamiento cambia a suprimir el patógeno para mejorar los síntomas asociados con la infección respiratoria crónica, reducir la frecuencia de las exacerbaciones pulmonares y retardar la disminución asociada de la función pulmonar. Los antibióticos nebulizados e inhalados se utilizan de forma rutinaria en la infección crónica por AP. La Figura 2 describe la vía de tratamiento actual​[44,45]​.

El Diario Farmacéutico

Solo el colistimetato tiene licencia para uso continuo, mientras que la tobramicina, el aztreonam y la levofloxacina tienen licencia para su uso en meses alternos [33–41]. Esto se debe a que el ensayo clínico inicial de tobramicina para la PA crónica en la FQ se realizó con esta estrategia de dosificación en meses alternos y a que los ensayos clínicos de aztreonam y levofloxacino para la misma indicación siguieron la misma estrategia de dosificación[46–48]. La mayoría de los centros prescriben un segundo antibiótico para el mes de inactividad del primer antibiótico para garantizar un tratamiento continuo, pero esto depende de la tolerancia, la adherencia y la preferencia del paciente. El colistimetato y la tobramicina vienen en forma de inhaladores de polvo seco, que son los preferidos por algunas personas con FQ ya que tienen tiempos de tratamiento más cortos en comparación con la nebulización; sin embargo, algunos usuarios de estas formulaciones pueden desarrollar tos seca[49]​. El aztreonam y el levofloxacino nebulizados no se recomiendan actualmente con fines de erradicación, ya que no hay datos que respalden su uso.

Los tratamientos nebulizados son particularmente complicados en la FQ, pero los nebulizadores como i-neb (Philips) y e-Flow (Pari) reducen drásticamente los tiempos de tratamiento para minimizar esta carga tanto como sea posible[11].

Las personas con FQ pueden experimentar brotes episódicos en sus síntomas, lo que se conoce como exacerbación pulmonar. La etiología exacta de las exacerbaciones pulmonares y los mecanismos biológicos subyacentes que conducen a la enfermedad son poco conocidos[50]. Estos episodios generalmente se asocian con una combinación de los siguientes síntomas:

No hay consenso sobre qué cambios en los síntomas se definen como una exacerbación pulmonar y los síntomas pueden variar de leves a graves [51]. Por lo tanto, el inicio del tratamiento debe basarse en un historial detallado de los síntomas y la evaluación de medidas objetivas, como la función pulmonar, el peso y los análisis de sangre, así como una conversación con la persona con FQ. Las exacerbaciones más leves se pueden tratar con antibióticos orales en un intento de evitar la necesidad de un tratamiento por vía intravenosa y las exacerbaciones más graves necesitarán tratamiento con antibióticos por vía intravenosa [24]. Esto podría hacerse en casa o en el hospital, según la gravedad y la preferencia del paciente. Los antibióticos intravenosos domiciliarios solo están indicados cuando un paciente, o un familiar/cuidador en el caso de los niños, ha sido capacitado y evaluado por una enfermera especialista en FQ para administrar medicamentos intravenosos en un entorno doméstico adecuado[24]. El apoyo de una enfermera especialista en FQ debe estar disponible para aquellos que administran antibióticos intravenosos en el hogar y se debe implementar un plan de tratamiento para garantizar que otros aspectos de la atención que estarían disponibles durante el ingreso hospitalario, como la fisioterapia especializada, se incluyan como parte de la tratamiento​[24,43]​. Los antibióticos intravenosos preparados previamente, como los proporcionados por las empresas de atención domiciliaria, son preferibles, pero el paciente puede reconstituir los antibióticos intravenosos en el hogar [24].

El tratamiento empírico se inicia con base en la historia del cultivo de esputo, con un tratamiento dirigido a los patógenos crónicos conocidos. Se debe recolectar una muestra respiratoria, idealmente esputo, pero un hisopo para la tos sería suficiente, en cada visita a la clínica[24]​. Esto debe obtenerse antes de comenzar el tratamiento antimicrobiano y los resultados pueden informar decisiones futuras en caso de que el paciente no responda adecuadamente al tratamiento empírico elegido y para futuras exacerbaciones[24]​.

El papel de las pruebas de sensibilidad a los antimicrobianos (AST) es controvertido en la FQ. Si bien es una piedra angular del tratamiento de infecciones, la mayoría de los estudios no han logrado demostrar una relación entre la AST y la respuesta clínica[52]​. Por lo tanto, el patrón de sensibilidad informado puede actuar como una guía, pero se debe tener en cuenta que los patrones de sensibilidad y la respuesta clínica pueden ser discordantes y, por lo tanto, no se debe confiar en el patrón de sensibilidad para informar todas las decisiones de tratamiento [24]. Se puede dar preferencia a una combinación de antibióticos intravenosos a los que el paciente haya respondido bien cuando se administren para exacerbaciones previas, independientemente de los patrones de sensibilidad[24]​.

Para la exacerbación pulmonar, los ciclos de tratamiento con antibióticos orales e intravenosos suelen ser de dos semanas. El tratamiento combinado con dos antibióticos intravenosos es una práctica habitual, normalmente un betalactámico de amplio espectro (p. ej., ceftazidima, piperacilina-tazobactam y meropenem) con un aminoglucósido (p. ej., tobramicina porque es menos nefrotóxica que la gentamicina y más eficaz contra la AP), para tomar ventaja de la potencial sinergia antimicrobiana​[53,54]​. La evidencia de una revisión sistemática sugiere que es menos probable que el tratamiento combinado induzca resistencia en comparación con la monoterapia cuando se tratan patógenos como la AP[24]. Las dosis de antibióticos utilizados en la FQ suelen ser mayores que en la población sin FQ, esto es especialmente cierto para los betalactámicos y los aminoglucósidos porque se han observado diferencias farmacocinéticas, como una mayor eliminación, en personas con FQ[55]​. Estudios anteriores informaron que las personas con FQ tienen un mayor volumen de distribución en comparación con los controles sanos debido a una masa corporal magra relativamente alta, pero dado que el peso y el estado nutricional han mejorado en la FQ, esto no es tan relevante[55].

La resistencia a los antimicrobianos (RAM) es un gran problema en la FQ: la resistencia intrínseca está presente en muchos patógenos observados. Por ejemplo, la PA es resistente a casi todos los antibióticos orales y solo se ha observado que las fluoroquinolonas y el cloranfenicol tienen actividad contra la PA, mientras que la ciprofloxacina es la fluoroquinolona de elección en la FQ[24,56]​. Patógenos como BCC, NTM, Achromobacter sp. y Stenotrophomas maltophilia puede ser intrínsecamente resistente a múltiples fármacos. La resistencia adquirida puede ocurrir a través de mutación o transferencia horizontal de genes y la resistencia a las fluoroquinolonas en PA es un ejemplo de RAM adquirida [57].

También se han observado mecanismos AMR adaptativos, como la formación de biopelículas por PA​[58]​. Las biopelículas son agregados de microorganismos que se adhieren entre sí en una superficie y se incrustan dentro de una matriz extracelular autoproducida[58]​. Las bacterias dentro de las biopelículas son inherentemente más resistentes a los antimicrobianos ya que la matriz extracelular ralentiza la penetración de los antibióticos, el microambiente alterado dentro de la biopelícula ralentiza el crecimiento bacteriano, lo que reduce la absorción de antibióticos y se pueden formar células persistentes resistentes a múltiples fármacos[58]. Los mecanismos AMR combinados significan que las infecciones crónicas en la FQ pueden volverse más difíciles de tratar con tratamientos convencionales con el tiempo porque el patógeno infectante se vuelve cada vez más resistente al tratamiento con antimicrobianos utilizados anteriormente. Cuando esto ocurre, se considera el uso de combinaciones de beta-lactámicos/inhibidores de beta-lactamasas de nueva generación, como ceftolozano/tazobactam y ceftazidima/avibactam[59].

A pesar de la inflamación pulmonar que caracteriza a la FQ, los corticosteroides no se utilizan habitualmente para tratar las exacerbaciones pulmonares. Esto se debe a la evidencia limitada de beneficio, lo que significa que los documentos de consenso actuales desaconsejan el uso de rutina para las exacerbaciones pulmonares hasta que haya más datos disponibles [60]. Además, dos estudios publicados en 2021 y 2023, respectivamente, completados en poblaciones pediátricas no han demostrado ningún beneficio del uso de corticosteroides[61,62]. Sin embargo, se observa que algunas personas con FQ pueden beneficiarse de un curso corto de corticosteroides cuando hay opresión torácica intensa aguda o sibilancias durante una exacerbación [60,63].

Las personas con FQ deben realizar técnicas de limpieza de las vías respiratorias al menos una vez al día para ayudar a mantener los pulmones libres de mucosidad. Existen varias técnicas de desobstrucción de las vías respiratorias, que difieren en las necesidades y el costo de la asistencia o el equipo. Las técnicas de fisioterapia incluyen:

Los resultados de una revisión Cochrane de 2019 mostraron que hay poca evidencia para respaldar el uso de una técnica de limpieza de las vías respiratorias sobre otra; por lo tanto, las personas con FQ deben elegir la técnica de desobstrucción de las vías respiratorias que mejor se adapte a sus necesidades, después de considerar muchos factores, incluidos la comodidad, la conveniencia, la flexibilidad, la practicidad y el costo[65]​. Esta decisión debe ser guiada por un fisioterapeuta especialista en FQ, ya que son los más indicados para ayudar a determinar qué técnicas son las mejores para cada individuo y evaluar la eficacia de la modalidad elegida.

Los mucolíticos son un adyuvante útil para la limpieza de las vías respiratorias para ayudar a la expectoración del esputo. Reducen la viscosidad del esputo de FQ, lo que facilita su limpieza en combinación con la técnica de limpieza de las vías respiratorias elegida. Se ha demostrado que todos los mucolíticos en la FQ mejoran la función pulmonar y reducen el número de exacerbaciones pulmonares; sin embargo, NICE recomienda la dornasa alfa como tratamiento de primera línea[32,66–68].

La dornasa alfa es una enzima natural que reduce la viscosidad del esputo al dividir el ADN extracelular en el esputo[69]. Es un tratamiento nebulizado, del que mayor beneficio se obtiene con la dosificación de una vez al día, aunque se puede aumentar a dos veces al día si es necesario. La mayor frecuencia de administración se ha asociado con un menor riesgo de exacerbación pulmonar, que requiere antibióticos parenterales[70].

La solución salina hipertónica, un mucolítico osmótico, es el mucolítico de elección de segunda línea en la FQ[32]​. Se puede usar solo o en combinación con dornasa alfa y también se nebuliza[32]​. Hay varias concentraciones disponibles que van del 3 al 7 % y los equipos de FQ prescribirán la concentración más alta tolerada por el individuo. El polvo seco de manitol para inhalación, también un mucolítico osmótico, se puede usar en pacientes que no toleran o no responden a la dornasa alfa y no toleran la solución salina hipertónica[32].

Desde el uso generalizado de moduladores CFTR altamente efectivos, la producción de esputo ha disminuido significativamente, incluso en aquellos con enfermedad pulmonar avanzada [71]. Esto ha llevado a cuestionarse si los mucolíticos todavía ofrecen el mismo beneficio. Los ensayos en curso están investigando si los mucolíticos se pueden suspender de manera segura en pacientes que toman moduladores de CFTR. En 2022, el ensayo 'SIMPLIFY' no informó diferencias significativas en la función pulmonar en quienes interrumpieron el tratamiento después de seis semanas en comparación con quienes continuaron; sin embargo, aún se desconoce el impacto a largo plazo de la suspensión de dichos tratamientos[72]. 'CF STORM' está evaluando el impacto de suspender los mucolíticos en esta cohorte durante 12 meses[73]​.

La función pulmonar de las personas con FQ debe controlarse en cada visita a la clínica. Las recomendaciones actuales son que la frecuencia de las revisiones clínicas debe basarse en la condición clínica de una persona, pero los niños y los jóvenes deben revisarse al menos cada ocho semanas y los adultos cada tres meses[32]. Cabe señalar que estas recomendaciones se hicieron antes del uso generalizado de moduladores CFTR en el Reino Unido. En cada revisión se debe completar lo siguiente[32,74]​:

El esputo es la muestra preferida para el cribado microbiológico​[32]​. Se pueden obtener de forma espontánea o mediante el método de esputo inducido, que consiste en nebulizar solución salina hipertónica para ayudar a la expectoración del esputo[75]. Otras muestras de secreciones respiratorias que se pueden usar incluyen hisopos para la tos, aspirado faríngeo nasal (NPA) y lavado broncoalveolar (BAL)​[32,74]​. El esputo es el preferido, ya que se ha demostrado que es más efectivo para detectar patógenos respiratorios que los hisopos para la tos y el NPA, y es significativamente menos invasivo de recolectar que el BAL, que requiere broncoscopia [76,77].

Los regímenes de tratamiento farmacológico para controlar los efectos de la disfunción de CFTR en el sistema respiratorio son complejos y requieren un control cuidadoso de la eficacia y los efectos no deseados. Los regímenes requieren mucho tiempo, duran toda la vida y tienen un gran impacto en la calidad de vida del paciente[10]. Sin embargo, los profesionales de farmacia están bien situados para brindar apoyo y asesoramiento que permitan obtener el máximo beneficio de una manera segura y eficaz.

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